抑郁|抑郁症的遗传与神经生物学研究进展：揭示MDD的病理生理机制

介绍

抑郁（MDD）是全球疾病负担的主要原因之一，影响了约15％的人口。抑郁的峰值通常发生在成年初期，其复发和慢性特征通常会导致患者的长期心理困扰和生活质量。尽管在药物和心理治疗方面的现代医学方面有所进步，但很大一部分患者对现有疗法的反应仍然很差，这表明我们对抑郁的病理生理机制的了解还不足。特别是，抑郁的遗传背景和神经生物学基础尚未得到充分揭示，从而限制了更有效的治疗方法的发展。

近年来，广泛的基因组协会研究（ - 跨研究，GWAS）提供了重要的线索，以揭示抑郁的遗传危险因素和潜在的机制。但是，以前的研究主要集中在欧洲人民上，而忽略了其他种族的遗传多样性。这种限制不仅可能导致全球研究结果的适用性较小，而且还限制了完全理解抑郁的复杂遗传结构的机会。

Cell在1月14日的研究报告：“ Trans - 跨越对697种细胞类型的研究，“填补了这一重要差距。该研究总结了来自29个国家的遗传数据，其中包括近700,000名抑郁患者和超过400万个对照，使其成为迄今为止抑郁的最广泛，最大的遗传研究。该研究不仅发现了与抑郁有关的697个基因基因座，其中293个是新发现，而且还揭示了与神经元功能，突触密度和杏仁核活性有关的潜在分子机制。这些发现为我们了解了抑郁的发病机理及其可能的药物靶标的新观点。

更重要的是，该研究首次使用异族数据进行全面分析，强调了不同人群之间遗传多样性的重要性。这项研究的突破结果不仅给抑郁的未来诊断和治疗带来了希望，而且还为精神健康领域的精密医学提供了基础。

抑郁的遗传守则：从未知到见识

抑郁是世界上最常见的精神障碍之一，但不仅是情绪波动的结果，而且是由复杂的生物学机制驱动的疾病。近年来，研究人员逐渐揭示了遗传因素在抑郁中的重要作用，从而为理解这种“心理问题”提供了新的观点。在这项异族基因组广泛关联研究（GWAS）中，研究人员分析了来自688,808例抑郁患者和超过400万个对照的遗传数据，发现697个基因位点与抑郁有关，其中293个从未报告过。这一发现极大地扩展了我们对抑郁遗传基础的理解。

与这些遗传基因座相对应的基因与神经元功能，突触密度调节和大脑的特定区域活性密切相关。具体而言，在研究中发现了与突触后密度（）和神经递质受体聚集（）有关的基因，并且这些功能直接影响神经元之间信号传导的效率。这些功能异常可能是情绪失调和认知障碍的关键。

此外，该研究通过整合多种族数据揭示了不同人群之间的遗传一致性和差异。例如，包含非欧洲人群不仅有助于确认在先前的研究中难以体现的遗传信号，而且还显着提高了遗传模型的预测能力。这一突破进一步意识到，抑郁的遗传守则不应仅限于某个种族，而应需要全球视角。

最大的遗传研究的诞生：全球合作

在科学研究领域，很少有国际合作可以与这项抑郁基因组广泛协会研究（GWAS）相匹配。这项研究涵盖了29个国家的688,808例抑郁患者和4,364,225个对照，成为迄今为止精神疾病的最大遗传研究。在其背后，有109个独立的研究团队参加了会议，他们整合了分布在不同人群和地理区域的遗传数据，以发起全球行动，以找到抑郁遗传学的“线索”。

这个量表不仅令人惊讶，而且是研究和设计中的重大挑战。为了克服异族种群之间遗传多样性的复杂性，研究团队采用了强大的分析工具，例如专门解决人口结构，遗传混合和亲属关系的模型。这种方法的创新是，它不再限于种族的传统数据，而是结合了混合种族和未研究的人群，从而大大提高了样本分析的广度和敏感性。

在635个独立的基因组区域中发现了697个显着的单核苷酸多态性（SNP）位点，其中100个受益于非欧洲人群的样本贡献。相比之下，由于种族覆盖范围的局限性，先前的研究经常努力捕获这些其他信号。值得注意的是，该研究的样本量等同于具有100万例病例和100万个对照的对照试验，并且可以想象出强大的统计能力。

更重要的是，这种全球合作不仅通过地理和种族边界打破了，而且还为跨学科综合研究提供了例子。研究人员不仅在遗传水平上发现了新的发现，而且还首次在多种族抑郁症中验证了遗传风险的普遍性。这样的协作模型充分展示了“无国界科学”的精神，并为全球健康问题的研究提供了成功的模板。

图案图（：单元格）

神经元和抑郁：幕后的动力是谁？

抑郁的遗传密码不仅揭示了基因与疾病之间的关联，而且还使我们能够看到脑神经元在情绪调节中的核心作用。在研究中，研究人员筛选了与抑郁相关的697个基因基因座的308个高度可信的基因，这些基因与抑郁症相关，这些基因座主要集中在调节神经元功能和突触活性的分子机制上。令人兴奋的神经元，抑制性神经元和突触密度是理解抑郁关键线索。

研究发现，突触后密度（）和神经递质受体聚集（）在这些基因的功能中起重要作用。这些分子机制直接影响神经元之间信号传导的效率，异常信号传导可能导致情绪失调和认知功能障碍。例如，特定的基因调节负责平衡大脑神经信号的兴奋性和抑制性神经元的活性。当这种平衡被打破时，大脑中的情绪调节功能可能会失败，这将导致抑郁症状的发生。

具体而言，该研究特别强调了杏仁核（）和海马（）相关神经元的作用。这些领域与情感处理和记忆功能密切相关。例如，发现杏仁核中的兴奋性神经元对抑郁有显着影响，这些神经元与压力和负面情绪的管理直接相关。同时，该研究还表明，负责海马中神经元化的颗粒细胞（细胞）可能对抑郁的发生具有保护作用，这一发现与抑郁可以促进神经元化的机制相呼应。

此外，抑郁相关的基因参与了多种神经递质系统，包括多巴胺（）和谷氨酸（）途径。这些途径与动机，奖励机制和认知功能密切相关，它们的异常功能是抑郁患者的常见症状表现。

脑细胞类别富集的分析（：细胞）

该图显示了不同脑细胞类型中抑郁相关基因的富集结果。该研究测试了39个主要的脑细胞类别，其中20个显示出明显的富集结果，并在图中显示了，并且还没有包括其中的19个，因为它们没有显示出明显的富集。

图的垂直轴列出了不同的脑细胞类别，而水平轴表示富集的重要性，该元素通过岩浆基因集富集测试或分区的LD分数回归（LDSC）来衡量。条形的长度反映了富集意义的幅度，而颜色编码则进一步标记了统计显着性结果的来源：粉红色条：在岩浆和LDSC方法下都显着。绿色条：仅在岩浆法下值得注意。

此外，图中的虚线代表未校正的名义统计显着性阈值。

结果表明，与中脑和海马特定区域的特定脑细胞类别相关抑郁相关的遗传信号，包括兴奋性神经元，抑制性神经元和神经元在内。此外，与S研究相比，这项研究的统计结果更为显着，这表明研究扩大样本后脑细胞类型富集分析的改善。这些发现为探索抑郁的分子机制和病理生理学的探索提供了重要的线索，尤其是这些细胞类别在脑功能和情绪调节中的关键作用。

杏仁核和海马：情感的控制中心

在我们的大脑中，杏仁核（）和海马（）被视为“情感指挥官”，它们在调节情绪，记忆和行为方面起着至关重要的作用。在抑郁的遗传研究中，这两个大脑区域也被证实是最重要的病理“战场”。这项研究进一步揭示了他们如何通过特定的神经元类型参与抑郁的机制。

研究表明，杏仁核中的兴奋性神经元在处理负面情绪和压力反应方面起着核心作用。在患有抑郁的患者中，这些神经元的过度活动可能会导致对压力和负刺激的过度敏感性。通过分析相关基因的表达，研究发现，与杏仁核功能相关的基因，例如NTRK3（神经营养因子受体），对调节情绪和缓解抑郁症状具有潜在的影响。这些基因不仅参与神经递质的传播，而且还会影响突触可塑性，使其成为关键的治疗靶标。

同时，海马作为大脑记忆和情绪调节的重要领域，也发现与抑郁密切相关。研究表明，海马中的颗粒细胞（细胞）具有继续神经发生的能力，这有助于个体适应健康状态下的压力。但是，在抑郁患者中，这种神经棕榈过程可能会受到抑制。该研究发现了一些与神经元有关的基因，例如DCC（DCC依赖性细胞粘附分子基因），其表达变化可能是抑郁的重要标志。

更重要的是，杏仁核与海马之间的功能连接对于调节情绪至关重要。这项研究进一步强调，海马与杏仁核之间的异常相互作用可能会加剧抑郁的症状。这种异常可能会使个人在面对负面事件时更难康复，从而陷入持久的情绪抑郁症。

新治疗黎明：遗传数据如何指导药物开发

基因组学研究为抑郁的治疗带来了启示。这项异族GWAS研究不仅揭示了抑郁的遗传基础，而且为确认现有药物靶标和新药的发展提供了明确的方向。通过将遗传数据与药物靶标相结合，研究为精确治疗抑郁和药物再利用（药物）开辟了新的门。

研究表明，许多与抑郁相关的基因直接影响脑神经递质的功能，这是现有抑郁的主要靶标。例如，研究发现了与多巴胺（）和谷氨酸（）途径有关的多个基因，它们分别在动机调节和突触可塑性中起关键作用。 SSRI（选择性5-羟色胺再摄取抑制剂）和SNRI（选择性5-羟色胺 - 肾上腺素再摄取抑制剂）等药物的功效与这些基因调节的神经递质途径高度相关。这表明遗传数据可以进一步支持和优化现有药物的作用机理。

除了验证现有的药物靶标外，该研究还发现了一些与抑郁显着相关的基因，它们的功能表明了药物再利用的可能性。例如，研究中提到的（前）和（莫达非尼）分别用于治疗神经痛和发作性蠕虫，及其作用机理与抑郁的关键神经途径重叠。这些药物的遗传靶标在抑郁中具有潜在的治疗价值，为重新评估这些药物的抑郁治疗提供了强有力的基础。

更有希望的是，该研究还确定了一些新基因，例如（细胞色素P450家族基因），这些基因与脑神经递质代谢密切相关。这些基因的发现不仅为开发全新的靶向药物提供了基础，还可以帮助研究人员设计更多针对性和个性化的治疗选择。

异族数据的力量：使研究更加脚踏实地

长期以来，种族多样性一直是抑郁基因研究的一个忽视问题。过去的大多数研究都集中在欧洲血统，这不仅限制了发现新遗传信号的机会，而且还大大降低了全球研究结果的适用性。异族GWAS研究通过结合来自非欧洲人民的大量数据，从而显着提高了研究的普遍性和预测能力，从而提供了有关遗传多样性如何影响抑郁研究的新观点。

在这项研究中，23％的样本来自非欧洲人口，包括非洲，东亚，南亚，拉丁裔和多种族混合种群。该设计的重要性不仅是扩大样本的统计效果，而且是通过覆盖不同遗传背景的种群来捕获许多欧洲人群中未显示的遗传信号。例如，在研究中发现的697个基因基因座中，由于包含了不同的样品，可见100个。这些新发现直接反映了不同种族之间的遗传差异如何提供互补线索。

多元化的数据还大大增强了遗传预测模型的普遍性。在这项研究中，对异族数据训练的多基因风险评分（PRS）能够准确预测多个族裔群体之间抑郁的风险，尽管预测效应在某些种族之间仍然有所不同。例如，非裔美国人人口的预测准确性表明，将来需要更多来自该组的数据来补充和优化。

这种异族分析的重要性也反映在对疾病生物学的理解中。研究发现，与抑郁相关的基因与不同人群中的独特生物学途径和环境相互作用因子密切相关，这为疾病的分子机制提供了更全面的观点。同时，这种分析模型还提醒我们，只有通过更广泛的全球合作，才能揭示抑郁的真正复杂性。

抑郁研究的未来：路在哪里？

尽管近年来在抑郁的遗传研究中取得了重大进展，但在对这种复杂疾病的全面了解之前，仍然需要探索许多未知领域。异族GWAS研究揭示了抑郁的遗传多样性和潜在的分子机制，但在研究中也暴露了一些局限性，这些挑战指导未来的研究方向。

首先，种族数据的不平衡仍然是核心问题。尽管该研究包括非欧洲人群，但这些群体仅占样本总量的23％。特别是在非裔美国人人口中，预测模型的有效性显着低于欧洲人的有效性，这表明来自不同人群的遗传数据对提高研究普遍性和预测准确性至关重要。此外，大多数现有的基因组研究工具和数据库主要是基于欧洲数据而开发的，并且这种限制可能导致低估了其他人群中重要的遗传信号。

其次，遗传学与环境之间的相互作用仍需要深入探讨。抑郁是一种典型的多因素疾病，具有遗传风险和环境因素（例如生活压力，社会支持）。未来的研究需要更多地关注如何将遗传数据与环境变量整合在一起，从而揭示更复杂的致病途径并开发更全面的预测模型。

此外，对功能基因组学的深入研究将是未来的重点。这项研究揭示了与神经元功能有关的多个高度可信的基因，但是这些基因的特定生物学功能仍然需要进行实验验证。特别是与突触活动和神经递质代谢有关的新靶标可能为开发更有效的抑郁治疗的发展提供基础。

精确医学的实现是另一个令人兴奋的方向。基因组数据为个性化治疗铺平了道路，但是将遗传发现转化为临床应用仍然具有挑战性。未来的研究仍然需要进一步探索如何使用多基因风险评分（PR）来优化个性化的治疗策略，并促进药物研发从“广谱治疗”到“精确干预”。

将来，全球合作仍然是关键。更大范围，更多样化的数据集成将帮助研究人员更全面地了解抑郁的遗传基础和生物学机制。通过这种持续的努力，我们有理由相信，揭示“黑框”抑郁的日子将不再遥不可及，精密医学的愿景最终将在治疗抑郁的治疗中实现。

参考

（24）01415-6

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