抑郁|难治性抑郁的治疗：第二代抗精神病药的应用与副作用

核心信息

难治性抑郁 （TRD） 不是确定性诊断，而是对 抑郁 患者疾病纵向病程的描述;不同的患者对不同的患者难治，治疗不应等同对待，只有一部分患者达到了需要使用第二代抗精神病药 （SGA） 的程度。

抑郁 的 SGA 增强治疗通常只需要治疗精神分裂症或躁狂症所需剂量的四分之一到一半，并且通常在 1-2 周内导致症状改善。

在短期研究中，与 抑郁 障碍抗精神病治疗相关的 NNH 数量为 8 至 20 例，5% 至 12% 的患者因不良反应而退出，显著高于抗抑郁单药治疗。

不同的抗精神病药在副作用方面有其自身的优势，例如阿立哌唑经常引起静坐不能，喹噻唑通常引起镇静，而 ozozo 通常会导致体重增加，这些都相当常见（甚至高达 50%），应根据患者的个体情况考虑。

治疗持续时间是长期风险的一个关键因素。如果需要长期治疗，必须仔细监测体重和代谢指标;不应轻视 SGA 第一年内迟发性运动障碍 （TD） 的报告。

尽管联合 SGA 的益处可能很大，但其使用应仅限于对多种抗抑郁药物单药治疗反应不佳的患者，以及真正需要快速起效的各种情况（例如，住院、有精神病症状、持续加重）。

1987年，SSRI抗抑郁药氟西汀上市，拉开了新型抗抑郁药时代的帷幕。然而，随着抗抑郁药物临床应用的日益增加，治疗效果不佳的问题越来越突出。此外，对治疗的早期反应可以在很大程度上预测此后对治疗的反应。例如，如果第一种抗抑郁药物无效，则患者在改用第二种药物后仍有 60% 的几率保持无效;在尝试了 4 种药物治疗后，30% 的患者仍处于抑郁状态。

一些专家和学术机构认为，如果患者对两种抗抑郁药物的充分疗程没有反应，则满足难治性抑郁 （TRD） 的最低标准。对于这些患者，临床实践中常用第二代抗精神病药 （SGA） 的增强治疗。在发表在 Clin N Am 上的一篇文章中，E. Thase 博士分析了这种治疗策略的利弊。

关于 TRD

首先，许多医生认为 TRD 是一种诊断实体，即患者要么符合 TRD 的诊断标准，要么不符合。然而，TRD 患者的病史和实际反应差异很大，不能得到同等对待。例如，如果患者 A 对两种 SSRI 治疗 6 周反应不佳，患者 B 对四种不同的抗抑郁药物治疗 12 个月反应不佳，则难治性治疗的“颜色”不同，后续治疗方案也大不相同：患者 A 不适合立即电休克休克治疗 （ECT）， 而 ECT 可能是患者 B 的理想选择。

事实上，TRD 不应被视为一种诊断，而应被视为对抑郁患者纵向病程的描述。因此，TRD 的治疗也应分级：有的患者可以继续改用机制不同或年纪较大的抗抑郁药，有的患者需要联合使用两种不同机制的抗抑郁药，有的已经到了需要联合 SGAs 的地步。这是本文的前提。

换药还是组合换药？

在面对 TRD 患者时，还是要强调：不要急于服用“强效药物”，先审查 TRD 判断的准确性，并确保患者之前的治疗确实达到了足够的量和完整的疗程，具有良好的用药依从性，没有大量饮酒或药物。尽管许多较新的抗抑郁药物没有严格的剂量-反应关系，但一般来说，如果患者能够耐受，将剂量增加到标签中指示的最大剂量通常是有用的。如果难以确定目前的治疗是否足够，一种保守但非常合理的方法是再使用两周。

如果可以做的所有事情都已经做了，但抗抑郁药物似乎确实无效，那么这取决于患者对药物的耐受性

▲ 如果只能勉强忍受，甚至更糟，那很简单：直接换成不同的抗抑郁药。

▲ 如果耐受性可以接受，并且患者有所改善，那么联合使用另一种药物似乎比换药更合理：它不仅可以延续已经取得的一点治疗效果，还可以避免减药和换药过程中的“外来分支”。

STAR*D 研究共探索了五种协同策略，包括三种非抗抑郁药物（丁螺环酮、锂和甲状腺素 T3）和两种抗抑郁药物（安非他酮、米氮平）。

至于换药和增强疗法哪个更好，这个问题很难回答;即使是像 STAR*D 这样的大型研究，似乎也无法给出明确的答案。尽管数据显示，接受增强治疗的患者比换药的患者更容易得到缓解，但前者的抑郁症状和不良反应本质上更轻微，这些因素是后续更好治疗的预测因子。然而，组合药物的过程比更换药物更快;在疗效相当的情况下，速度和机动性也是一个重要优势。

联合 SGA：TRD 治疗的金标准？

事实上，早在上世纪 60 年代和 70 年代，人们就已经尝试将 TCA 和 MAOI 与第一代抗精神病药相结合。然而，这种做法很快在 80 年代失宠：人们发现患有情绪障碍的人似乎特别容易患迟发性运动障碍 （TD）。在同一时期，发现甲状腺激素或锂盐的组合相对安全;到 90 年代中期，SSRI 开始将 TCA 与安非他酮联合使用。

随着第二代抗精神病药的问世，以前认为抗精神病药不应用于治疗非精神病性障碍的观点逐渐改变。其中，氟西汀联合奥氮平的研究尤其有影响力。在未来十年中，抗抑郁药物联合抗精神病药物可能已成为使用最广泛的协同治疗组合。目前，有 4 个 SGA 具有多项阳性随机安慰剂对照研究的证据，即阿立哌唑、喹硫平、奥氮平（均经 FDA 批准用于抑郁协同治疗）和利培酮;此外，依哌唑被 FDA 批准用于两项研究，结果积极。

当用于抑郁增强治疗时，前 4 个 SGA 起效迅速，通常在 1 至 2 周内，所需剂量通常仅为精神分裂症或躁狂治疗的四分之一至二分之一。因此，可以判断这些药物的抗精神病疗效似乎与抑郁精神病疗效没有直接关系;此外，这 4 种 SGAs 的结构和药理作用存在显著差异，提示协同抗抑郁可能是 SGAs 的常见药理作用。目前，齐拉西酮也获得了阳性结果，一系列关于卡利拉嗪的研究即将结束。

短期联合 SGA：耐受性

因不良事件而停药是一种常用的耐受性指标。在对 16 项 RCT 的荟萃分析中，SGA 增强组中 9.1% 的患者因无法耐受不良反应而停药，而安慰剂组为 2.3%，两组差异为 6.8%，NNH 为 14。这种停药风险略高于常规一线治疗 （NNH 15-25），与 STAR*D 研究的 TCAs 和 MAOIs 组的停药率相当。

周 等人进行了一项系统评价和网络荟萃分析，其中包括来自 39 项研究的耐受性数据，其中包括 17 项随机对照试验。结果显示，接受阿立哌唑、奥氮平、喹硫平和利培酮增补治疗的 抑郁 患者因不良事件而退出的风险大致相同。与安慰剂相比，阿立哌唑和利培酮的脱落比值比 （OR） 为 2.5，奥氮平为 3.4，喹硫平为 3.9。如果假设抗抑郁药物联合安慰剂的退出率为 2% 至 3%，那么抗抑郁药物联合 SGA 的退出率增加 5% 至 9%。这一结果也与以往的研究结果基本一致。

此外，周 等人进行的研究的一个重要特征是能够比较增强疗法与其他增强疗法对 SGA 的耐受性。尽管这种间接比较存在偏倚风险，但结果足以表明，与其他增强方案（如甲状腺激素、锂、神经兴奋剂和安非他酮）相比，SGA 联合用于增强的耐受性似乎更差。

尽管不同 SGA 之间的增强治疗总体退出率没有显著差异，但在副作用方面差异相当显着。简而言之，静坐不能和烦躁是阿立哌唑和依哌唑增效最常见的不良反应，镇静是喹硫平最常见的不良反应，食欲和体重增加是奥氮平最常见的不良反应。如果 NNH 是根据不良事件的数量而不是退出来计算的，则耐受性数据并不乐观：例如，接受喹硫平治疗的患者中有一半在治疗的第一周经历了不同程度的镇静或白天嗜睡，而安慰剂<组为 10%，而安慰剂组为 10%，而 NNH 可以达到 3。阿立哌唑增补组静坐不能和烦躁不安的汇总发生率为 33%，而安慰剂组为 5%，安慰剂组为 4%，<组。显然，与 SGA 协同效应的耐受性取决于所使用的定义。很大一部分患者可能会出现以前 SGA 没有的副作用。

绝大多数 SGA 具有体重增加的副作用，短期体重增加可预测未来的代谢副作用（例如肥胖、血脂异常、葡萄糖耐量受损等）。因此，代谢副作用也成为药物选择的重要参考因素。值得庆幸的是，与其他指标相比，体重测量方便、准确且便宜。汇总数据显示：

▲ 奥氮平联合氟西汀协同治疗10周，平均体重增加4.2kg。

▲ 双盲治疗6周后，阿立哌唑组平均体重增加1.1kg。

▲ 双盲治疗8周后，喹硫平组平均增重为0.9kg。

▲ 双盲治疗4-6周后，利培酮组平均体重增加1.3kg。

▲ 双盲治疗6周后，依哌唑组平均体重增加1.5kg。

SGA 的长期联合治疗：耐受性

目前，只有两项维持（6 个月随访）安慰剂对照研究调查了 抑郁 疾病 SGA 的增加，一项针对西酞普兰 + 利培酮，另一项针对氟西汀 + 奥氮平。

在西酞普兰 + 利培酮研究中，386 名对西酞普兰单药治疗反应不佳的患者接受利培酮 0.5 至 2 mg/天治疗 4 至 6 周，其中 243 名反应者进入随机安慰剂对照治疗阶段并接受西酞普兰 + 利培酮或西酞普兰 + 安慰剂。在预防复发方面，这项研究的结果是负面的：利培酮没有显着优于安慰剂。此外，利培酮组每 20 名参与者中就有 1 名体重显著增加（较基线增加 >7%），血液催乳素和乳溢症升高（2.5% 对 0%）也令人担忧。简而言之，收益风险比并不理想。

在氟西汀 + 奥氮平研究中，经过 6 周的 OFC 开放标签增强治疗和 12 周的稳定治疗，444 例符合反应标准的受试者被随机分配到 OFC 和氟西汀单药治疗组，进行 6 个月的双盲维持治疗。在 OFC 组中，8.6% 的参与者因不良反应而退出，而氟西汀组为 4.5%，NNH = 25。鉴于 OFC 组将复发风险降低了 50% （32% → 16%，NNT = 7），风险获益比被认为是可以接受的。

然而，OFC 的体重增加是一个大问题：在维持治疗期间，体重相关问题的 NNH 为 5;完成所有三个时期或 9 个月的 OFC 的患者中有一半经历了显着 （≥7%） 的体重增加，NNH = 2。因此，无论是与氟西汀联合使用还是与其他 SSRI 或 SNRIs联合使用，ozo mean 都不应成为 SGA 的首选，至少对于体重正常或已经超重的患者;使用后，需要密切监测体重和代谢标志物。

我怎样才能降低我的风险？

以下方法可以帮助减少在抑郁治疗中增加 SGA 的相关风险范围：

▲ 降低风险的最佳方法是限制 SGA 的使用：SGA 应仅用于症状严重和/或急需临床获益的 抑郁 患者。

▲ 若认为有必要使用，建议短时间结合使用;除非好处是决定性的，否则不建议使用它们超过 6 周。鉴于尚未确定强化治疗的最佳持续时间，建议在收到反应后的几个月内逐渐减少 SGA 的剂量。

▲ 在接受任何 SGAs 强化治疗期间，应记录体重变化，并获得基线血糖和血脂值。一个好方法是为体重增加设置一条“红线”，这是可接受的最大体重增加。对于大多数人来说，2 kg 和 5 kg 可以作为参考标准：一个月内体重增加超过 2 kg 是一个令人担忧的原因，需要一系列干预措施，包括限制热量摄入和增加热量消耗;一旦达到最大限度（例如，5 公斤），可能需要改变治疗。虽然有时对更换抗精神病药物（例如，改用齐拉西酮）有一些反应，但许多患者通常需要更彻底的治疗调整。

▲ 如果停用抗精神病药物后症状恶化，需要重新激活，应观察 TD 的迹象。一旦出现不自主运动的迹象，应立即停用 SGA，症状通常可以控制。

结论

对于难治性 TRD 患者，SGA 是目前使用最广泛的协同治疗。目前，有重复的证据证明阿立哌唑、喹硫平、奥氮平、利培酮和依哌唑用于抑郁病患者。这些药物往往起效迅速，通常在 2 周内导致有意义的症状改善。

问题是这些药物中的每一种都有一些问题，包括各种副作用和治疗费用（高于锂和甲状腺素）。虽然糖尿病和 TD 在治疗期间很少见，但在临床实践中仍应保持警惕。此外，应避免此类治疗的滥用：难治性治疗的程度因患者而异，SGAs应留给症状严重或急需改善的抑郁患者，把握合适的人群是合理用药的核心要素。

文献索引： Thase ME. 的 - 至于 ： 风险值得吗 ？ Clin North Am. 2016 年 9 月;39(3):477-86.doi：10.1016/j.psc.2016.04.008。Epub 2016 年 6 月 17 日。

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