抑郁|抑郁障碍异质性高，个体化治疗是关键！意大利专家展开系统论述

抑郁症具有高度异质性，个体化治疗对改善患者预后具有重要意义，但个体化抑郁治疗指南往往不够完善，且近年来的新证据对以往的学术观点（如根据抑郁症状严重程度选择治疗方案）提出了挑战。

在此背景下，意大利坎帕尼亚大学Mario Maj教授等人系统探讨了个体化抑郁治疗的14个关键因素，全文发表在《世界精神病学》10月刊（影响因子40.595）。

以下就症状类型、临床亚型、症状严重程度及神经认知功能等核心内容做简单介绍：

1.症状类型

DSM-5与ICD-11的抑郁诊断条目高度重合，均包括传统的9个症状。回归分析显示，DSM-5的9个症状均能独立预测抑郁诊断，其中前两个条目（心境和兴趣/愉悦感）阳性预测值最高。ICD-11还纳入了“对未来的绝望”，在区分抑郁和非抑郁患者方面，该条目的表现优于DSM-5中约一半的条目。

虽然现行诊断标准所列举的抑郁症状都有实证研究的支持，但分析显示，一些重要症状并未纳入，其中焦虑和躯体不适尤为重要。常用的抑郁评定量表（如HAMD、MADRS、BDI、CES-D、QIDS、IDS、SDS）所收录的症状项目数普遍超出现行抑郁诊断标准。部分抑郁症状可能存在性别差异，如愤怒、攻击、易激惹、冒险行为等在男性中更为常见，目前已有专门针对男性抑郁患者的抑郁自评量表，如男性抑郁量表（MDS）。

与精神分裂症可分为阳性和阴性症状维度不同，抑郁缺乏精神病理学症状维度。ICD-11将抑郁症状分为情感、认知行为和自主神经三个症状组，但这种分类只是为了方便临床医生总结症状。其他研究者也尝试对抑郁症状进行有效分类，如将抑郁症症状分为核心情绪症状、睡眠症状和“??非典型”症状（如精神运动性激动/迟滞、自杀意念、疑病症、性欲减退等），但现有研究结果并不一致。

抑郁对于核心情感及睡眠症状的疗效一般优于上述不典型症状，对于特异性症状的一些发现包括：西酞普兰与去甲替林对于兴趣-活动症状组（如兴趣减退、活动减少、犹豫不决、缺乏愉悦感等）的疗效无明显差异；艾司西酞普兰对于明显的心境及认知症状的疗效优于去甲替林，但对于自主神经症状的疗效不如后者；曲唑酮、米氮平、阿戈美拉汀对于主客观睡眠指标异常尤其有效；对于HAMD的5个核心症状项（抑郁心境、内疚、自杀意念、精神焦虑、整体躯体症状），抑郁药比认知行为疗法更有效。总体而言，有证据支持根据症状类型预测特异性抑郁治疗的疗效，但仍处于早期阶段。

此外，HAMD最初是为重症住院患者开发的，其对门诊患者的适用性值得怀疑；与HAMD相比，自评量表可能更适合日常临床工作。鉴于31%的抑郁患者在其一生中曾试图自杀，自杀症状应成为抑郁症状评估的重要组成部分。所有抑郁患者都需要筛查双相情感障碍，常用的工具包括心境障碍问卷（MDQ）。

2.临床亚型

过去，抑郁一直被分为内源性/忧郁性抑郁和外源性/非忧郁性抑郁；前者更具生物性，后者则更具情境性，常在人格障碍的背景下发生。DSM-III之后，上述分类基本被废除，但忧郁性亚型仍然保留。

DSM-5对抑郁特征的定义包括失去愉悦感或对快乐刺激没有反应、明显的抑郁心境、晨起沉重和晚间沉重、早醒、明显的精神运动性激越/迟滞等。DSM-5和ICD-11将抑郁特征视为抑郁标志而非独立的诊断实体，临床观察似乎也支持这种方法——一些复发性抑郁患者在多次发作中同时出现抑郁发作和非抑郁发作。

早期研究显示，抑郁对心理治疗反应相对较差，对TCA的反应优于SSRI，对电休克治疗反应尤为良好。但除了电休克治疗外，其他结论并未普遍得到一致证实。在全世界众多指南中，只有澳大利亚和美国的指南给出了定性意见，指出生物干预对抑郁可能更有效。整体而言，相比其悠久的历史，业界对现代定义下的抑郁治疗仍明显缺乏认识。

DSM-5 和 ICD-11 均包含精神病特征，这些特征与自杀风险增加、身体疾病死亡率增加和不良预后显著相关。人们普遍认为，抑郁与抗精神病药联合治疗这种亚型的疗效优于单独使用任何一种药物。临床上识别抑郁患者的精神病症状非常重要，但抑郁患者的精神病症状与持续沉思或专注之间的界限通常不清楚。

混合特征被纳入DSM-5，但DSM-5给出的定义因未包括精神运动性激动、易激惹和情绪多变等典型症状而受到批评；ICD-11也不包括该亚型。此类患者在使用抑郁时更容易出现激活症状、轻躁狂和自杀倾向，治疗期间必须密切监测。专家组建议，非典型抗精神病药物可作为混合特征抑郁患者的一线治疗。

DSM-5 和 ICD-11 均包含共病焦虑困扰，并且与更严重的自杀意念、更差的功能、更低的健康相关生活质量和更高的慢性病发病率显著相关。共病焦虑是抑郁药物（整体和特定药物）反应不佳的预测因素。

非典型特征的概念在 20 世纪 80 年代发挥了重要作用，目前已被纳入 DSM-5。先前的研究表明，非典型抑郁对 MAOI 治疗的反应优于 TCA，但 MAOI 现在很少使用，而且缺乏证据表明它们比新型抑郁更有效。新的研究尚未发现非典型特征可以预测或影响 CBT 或抑郁的疗效，近年来其地位有所下降。ICD-11 未包括此亚型。

季节性抑郁症最常见的模式是秋季和冬季发病，春季和夏季缓解。冬季抑郁的典型症状包括睡眠过多、暴饮暴食和渴望碳水化合物。光疗法是治疗季节性抑郁的有效方法；安非他酮缓释片可有效预防季节性复发，而心理疗法和光疗法的证据有限，不足以推荐用于预防复发。

综上所述，抑郁可分为若干临床亚型，其中具有精神病性特征的抑郁具有最重要的临床意义，并且明确需要与一般抑郁不同的治疗；忧郁型抑郁仍然具有临床意义，但关于不同方法疗效差异的证据缺乏一致性；具有混合特征和焦虑、痛苦等亚型的意义有待进一步研究；非典型抑郁的临床意义已不再像以前那么大。

目前的指南很少推荐针对这些亚型的一线治疗，但也有例外，比如建议对精神病性抑郁症患者联合使用抑郁和抗精神病药，或进行电休克疗法；建议将生物干预作为忧郁症抑郁的一线治疗；并推荐光疗法作为季节性抑郁的一线治疗。

3. 严重性

现行指南指出，抑郁严重程度是做出抑郁治疗决策时的关键考虑因素之一。例如，英国NICE指南不建议对轻度抑郁症患者使用抑郁，但建议对中度至重度抑郁症患者使用药物治疗，并联合心理治疗。美国APA指南建议使用心理治疗或抑郁治疗轻度至中度抑郁，使用药物治疗（联合或不联合心理治疗）治疗重度抑郁。

DSM-5将抑郁分为轻度、中度、重度并给出了定义，但对中度抑郁的描述比较模糊。ICD-11也将抑郁分为轻度、中度、重度，但定义比DSM-5更加详细。例如，轻度抑郁的诊断要求抑郁症状全部为轻度，且在人际、家庭、社交、职业等功能上存在一定的困难；中度抑郁的诊断要求抑郁症状有数种严重症状或大量相对轻微的症状存在，且在功能上存在明显困难。尽管如此，ICD-11也有不足之处，例如，当患者的功能障碍符合重度标准，但症状不符合时，其严重程度就难以评估。另外，DSM-5和ICD-11都没有将自杀倾向纳入严重程度评估标准。即便存在种种问题，对于临床医生而言，基于诊断标准定义的严重程度量表更有用。

在临床研究中，抑郁严重程度的评估几乎完全依赖于症状量表。以17项HAMD为例，0～7分为无抑郁，8～16分为轻度抑郁，17～23分为中度抑郁，≥24分为重度抑郁。但将各条目分数相加意味着所有症状对抑郁严重程度都同等重要，这可能并不合理。另外，HAMD等量表在日常工作中可能过于耗时；6项HAMD更为简洁易用，但截断值尚未确定；自评量表之间存在显著的不一致性，这可能会给指导治疗选择带来问题。

简而言之，虽然指南强调治疗决策应以抑郁严重程度为指导，但目前对于如何在常规临床工作中评估抑郁严重程度尚无共识。

此前两次对FDA数据库的分析显示，对于基线抑郁最严重的患者，活性药物与安慰剂之间的疗效差异最大，而对于基线抑郁较轻的患者，这种差异较小，且无临床意义。近年来，大规模的患者水平数据荟萃分析显示，抑郁对不同严重程度的抑郁患者均有效。但考虑到荟萃分析中纳入的发表和未发表的研究实际上对患者入组时的严重程度都有一定的要求，因此无法确定抑郁有效的抑郁严重程度下限。尽管如此，现在可以假定抑郁不仅对重度抑郁患者有效。

另一方面，基线抑郁严重程度并不能预测心理治疗的不良结果，在比较心理治疗与抑郁疗效的荟萃分析中，基线抑郁症严重程度与治疗结果的差异无关。然而，患有极重抑郁的患者可能不被纳入心理治疗研究，因此应谨慎解读这些结果。

在抑郁治疗过程中，监测症状严重程度的变化有助于取得更好的治疗效果，但在日常工作中，哪种评估工具更适合使用尚不明确，在临床应用方面，患者自评量表可能更合适。

4. 神经认知功能

认知障碍是抑郁症的核心维度之一，在首发和复发性抑郁症患者中均有存在，与心理社会功能受损、工作能力下降高度相关。神经认知功能包括执行功能、注意/维持注意力、学习/记忆、加工速度等维度，其中执行功能可进一步细分。

反复的证据表明，抑郁患者的认知障碍具有进行性，尤其是在学习/记忆维度上；这与抑郁患者记忆相关脑区（如海马体）体积减少的观察结果一致，也可能有助于解释疾病后期抑郁疗效降低的现象。

临床上需要系统筛查和评估抑郁患者的神经认知功能，但主客观评估得到的认知功能缺乏显著相关性，提示单纯依赖患者自我报告可能不够。传统抑郁评估工具（如PHQ-9和QIDS）很少涉及认知项目，不能全面覆盖患者日常生活中认知障碍的表现。建议临床会诊重点关注认知障碍及其影响，并使用灵敏、信度和效度较好的客观评估工具，但大多数认知评估工具非常耗时。THINC- Tool（THINC-it）具有良好的心理测量特性，既可用于筛查，也可用于动态监测变化，还可免费下载到智能设备，仅需约5-8分钟即可完成。

抑郁患者的认知功能障碍会显著影响治疗计划的制定。例如，应停用已知会损害认知功能的药物，包括具有抗胆碱能作用的抑郁（如 TCA）、具有显著抗组胺作用的抗精神病药和苯二氮卓类药物。应避免使用娱乐性物质（如大麻）。改善睡眠可能有助于改善抑郁患者的认知功能。治疗精神疾病（如酒精滥用）和医学合并症（如糖尿病、肥胖症）应是认知储备的优先事项。

专门针对抑郁患者认知功能的治疗方法尚未得到充分评估。认知矫正可以提高抑郁患者的注意力，但对其他认知领域的益处仍有待探索。有氧运动可以改善与年龄相关的认知衰退，但对抑郁患者的认知益处仍是假设性的。神经刺激（例如 rTMS）有可能改善与情绪症状无关的特定认知领域。

抑郁沃替西汀和度洛西汀可能直接且独立地改善认知功能。研究表明沃替西汀可以改善执行功能、注意力、学习/记忆和处理速度，度洛西汀对学习/记忆功能有益。神经刺激剂、抗炎药，以及可能的氯胺酮，有望改善特定患者的认知功能。一些新技术，如生态瞬时评估，可以提供关于个体在不同环境中即时认知表现的更准确信息，从而有助于评估抑郁患者的神经认知功能。

（待续）

文献索引：Maj M, Stein DJ, G, M, Fava GA, De Hert M, K, RS, T, HU。针对成人的。世界。2020 年 10 月；19(3):269-293。doi: 10.1002/wps.20771。PMID：；PMCID：。

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