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抑郁|抑郁症抗抑郁药临床研发：现状、趋势与发展方向时间：2024-11-14 14:04 全球抑郁管线及研发趋势分析 来源 《中国新药杂志》2023年第32卷第3期 作者 罗兰、石振宇、赖水勤、吴伟娟、魏玉梅、沉一峰、李华芳 上海交通大学医学院附属精神卫生中心 IQVIA医药科技（上海）有限公司临床运营卓越中心 概括 现有的抑郁起效慢、治愈率低，还有许多未满足的临床需求。其研发难度与研发成本高昂以及目前对抑郁发病机制认识的局限性有关。为了便于药物研发人员及时了解抑郁药物研发前沿，拓展研究思路，本文对抑郁的临床研发现状及管线分析进行综述，并梳理当前全球抑郁临床研发趋势。以及中国抑郁临床研发进展。方向。 关键词 抑郁;抑郁；临床开发 文本 在中国成年人中，抑郁症的终生患病率为6.8%，年患病率为3.6%。据估计，它是导致健康寿命缩短的第二大原因，而且疾病负担仍在上升[1-3]。药物治疗是抑郁的重要治疗方法，但存在药物选择有限、起效慢、治愈率低、安全性有待提高等问题[4]、患者依从性不够。抑郁众多未满足的临床需求不仅与新药研发的时间和经济成本高昂有关，也在一定程度上反映出目前对抑郁发病机制认识的局限性。为了便于药物研发人员及时了解抑郁药物研发前沿，拓展研究思路，本文总结了抑郁药物的临床开发现状及管线分析，以供参考。 抑郁未满足的临床需求
抑郁未满足的临床需求集中在四个方面：疗效、安全性、依从性和药物经济学。此外，还需要考虑特殊群体的需求。目前常用的抑郁一般需要2～4周起效，有效率50%～60%，缓解率仅为20%～30%[5-6]。 90％的抑郁缓解患者有残留症状，例如睡眠障碍和食欲/体重障碍[7]。抑郁的复发率非常高。三分之一到二分之一的抑郁症患者在停止治疗后1年内会再次出现抑郁症状，50%的患者会再次或多次发作[8-9]。不同抑郁的疗效在不同年龄和性别的患者中差异很大[10]。因此，更快的起效、更高的有效率和缓解率、更少的残留症状是抑郁创新研发需要关注的首要疗效要求。此外，还应探索开发巩固期和维持期的治疗药物，以降低复发风险。抑郁症状（执行功能、注意力、记忆力、信息处理速度等受损）等小症状群可出现在前驱期、急性发作期（发生率76.9%～94%）和缓解期（发生率为32.4%~44.0%）[11-12]，这是抑郁患者症状缓解后功能障碍未能实现功能恢复的重要原因[13]。也是一个值得持续投入研发的方向。从安全性角度来说，需要尽可能降低不良反应的发生频率和严重程度。从药物经济学角度来看，对于正在考虑纳入医保的产品，充分的药物经济学评价可以更好地发挥医保的“覆盖”作用，更有策略地利用医保资金用于患者急需的突破性创新产品。的药物。 文章内容是饭模谷编辑在查阅文献后选定的，排版和编辑均为原创。若转载，请尊重您的劳动成果并注明【来源：饭魔谷公众号】。 抑郁临床研发现状 目前抑郁患者的诊治率不高[2]。随着社会对抑郁精神疾病的认知度逐渐提高，以及国家财政投入、医疗资源下沉等政策效应逐渐显现，我国抑郁诊疗率的提高将是主要原因之一。扩大中国抑郁市场的驱动力。然而，近10年来抑郁的临床开发进展缓慢。根据美国FDA[14]、欧洲EMA[15]和日本医药品医疗器械综合机构(PMDA)[16]公布的药物审评结果，自2010年以来，全球上市的抑郁新药仅有6种（见表1）。与抗肿瘤药物等热门研发领域??相比，抑郁的研发正处于瓶颈期。抑郁新药上市放缓背后有多方面原因，与市场需求背道而驰。 2.1 时间和经济成本 新药研发的时间和资金成本巨大。过去30年，新药研发成本飙升，新药推向市场所需时间几乎翻倍。距离2000年代初氯胺酮的抑郁作用得到验证，2019年在美国上市基于氨基酸系统理论的艾氯胺酮和四氢孕酮，已经过去了20年。即使是仿制药，企业也往往需要规划4比重磅专利到期提前 5 年。据测算，1987年上市的氟西汀的研发费用约为2.3亿美元，2004年上市的度洛西汀的研发费用则超过9亿美元。到2010年，新药的平均开发和上市成本已超过20亿美元[17]。 2.2抑郁临床试验失败原因分析 与其他疾病领域相比，中枢神经系统（CNS）新药开发的成功率较低，早期临床试验的死亡率特别高[18]。即使进入三期临床试验，仍有超过50%的几率无法成功上市，这远高于抗肿瘤药物研发的失败率。临床前和早期临床试验失败的常见原因包括靶点不合适、成药性差、缺乏合适的动物模型、药代动力学/药效学（PK/PD）特征不符合预期、剂量选择不当和毒性问题。 。进入II~III期临床试验时，46%因缺乏比安慰剂更好的疗效而失败[19]。评估工具也是影响试验结果的重要因素[20]。尽管2019年艾氯胺酮和四氢孕酮的上市代表了抑郁研发的重大突破，但它们的分子各自具有独特的药理特性，成功案例难以复制。与艾氯胺酮同时期的其他分子，包括艾氯胺酮、GLYX‐13()和4‐CL‐KYN()，都在早期研究中表现出潜力，但未能在大规模验证性临床试验中表现出明显症状。改进[21]。 （SAGE‐217）是一种四氢孕酮类似物，但在 III 期临床研究中，其在主要临床终点上并未显示出比安慰剂有任何优势。 2.3抑郁临床研发概况 根据国际临床试验注册平台（ICTRP）收录的临床试验信息，截至2021年12月，全球在研抑郁新药78种（有近5年临床试验记录），研究最多处于Ⅲ期、Ⅱ期和Ⅰ期临床试验的抑郁新药数量分别为21个、42个和15个（见表2）。作用于氨基酸神经递质靶点的药物有26种，占33.3%；作用于单胺类神经递质靶点的药物有18种，占23.1%。 5-HT：5-羟色胺； NE：去甲肾上腺素； DA：多巴胺； NMDAR：N-甲基-D-天冬氨酸受体； AMPAR：α-氨基-3-羟基-5-甲基-4-异恶唑丙酸受体； GABAR：γ-氨基丁酸受体； mGluR：代谢型谷氨酸受体； OXR: 食欲素受体；或：阿片受体； NR：尼古丁受体 《中国新药注册临床试验状况年度报告（2020）》显示，我国临床试验发展迅速。 2020年注册临床试验数量较2019年增长9.1%，新药占比57%。然而，化学药品和生物制品的临床试验适应症集中在抗肿瘤药物上，远远超过排名第二的适应症。图1显示了2011年至2021年中国和美国在国际临床试验注册平台注册的抑郁领域临床试验数量。
在《关于开展仿制药质量和疗效一致性评价的意见》的政策影响下，近五年（2017-2021年）我国生物等效性试验占抑郁相关临床试验总量的70%~80%。虽然中美在抑郁领域的临床试验总数相近，但排除支持仿制药上市的生物等效性试验，中美临床试验数量差距非常明显。 2021年6月，绿叶制药公司宣布，其自主研发的抑郁新药盐酸安舒法辛正式获得国家药品监督管理局药品审评中心受理，有望打破国内一线抑郁新药研发僵局。中国很多年了。 抑郁病因学进展及研发管线综述 目前常用的抑郁主要针对单胺靶点。此外，还有针对谷氨酸、γ-氨基丁酸（GABA）受体、褪黑激素受体等靶点的药物和中药。 3.1 单胺神经递质靶点 单胺类神经递质假说的提出已有半个世纪了。该假说认为，抑郁是由大脑中的单胺类神经递质5-羟色胺（5-HT）、多巴胺（DA）和去甲肾上腺素（去甲肾上腺素）引起的。 NE）含量和功能缺陷可以通过增加突触间隙中单胺神经递质的浓度来治疗。 20世纪80年代以来，抑郁的蓬勃发展主要基于单胺途径，包括选择性5-羟色胺再摄取抑制剂(SSRIs)和5-HT和NE再摄取抑制剂(SNRIs)。表3和图2总结了过去五年来基于单胺神经递质靶标的全球正在开发的产品线。这类新型抑郁的研发目标正逐渐从单纯阻断单胺再摄取转向具有多种转运蛋白/受体作用机制，以发挥更全面的药理作用。在18种正在开发的药物中，有8种药物可以同时作用于多种神经递质通路。处于II期临床试验的GH001和GH001均对5-HT1A和5-HT2A受体具有高亲和力。目前正在进行III期临床试验的药物可以作用于5-HT2A受体和DA2受体。 已在中国提交上市许可申请，是5HT、NE、DA三重再摄取抑制剂。 此外，一些过去在西方国家存在滥用问题的致幻剂正在被开发为抑郁，用于治疗严重或难治性抑郁抑郁，包括裸盖菇素（）、麦角酰二乙胺（LSD）和亚甲基二醇二氧甲基苯丙胺（MDMA）等[22]。该类药物的抑郁作用与5-HT2A受体的功能密切相关[23]，起效快，疗效显着。但由于其药物滥用和依赖性问题，如何认识、开发和应用该类药物在国内尚不清楚。需要讨论。 3.2 氨基酸神经递质靶点 γ-氨基丁酸（GABA）于20世纪50年代被发现，越来越多的证据表明GABA系统和谷氨酸系统与抑郁有关。 2000年以来，氨基酸系统理论开始受到关注[24]。 2019年3月，美国FDA相继批准了别孕酮（商品名?）和艾氯胺酮（商品名?），这是自1990年起在全球上市的仅有的两种作用于氨基酸的抑郁药物。表4和图3显示了近五年来基于氨基酸神经递质靶点开发的创新抑郁药物，包括γ-氨基丁酸受体（GABAR）、N-甲基-D-天冬氨酸受体（NMDAR）和α-氨基羧甲基丙酸受体（AMPAR）是目前热门的靶点。
以NMDAR为靶点的在研创新药物占所有在研氨基酸靶点药物的64.6%。 鼻喷雾剂用于治疗难治性抑郁，是第一个成功上市的靶向NMDAR的药物。在正在开发的作用于 NMDAR 的药物中，第一个潜在分子是老药氯胺酮的新用途。研究证明，低剂量氯胺酮可以在数小时至数天内快速达到可持续的抑郁效果，对难治性抑郁也有效[25-26]。许多公司正在积极探索氯胺酮和艾氯胺酮的不同结构和剂型，以降低依赖性风险，加快起效速度，为难治性抑郁和自杀行为等症状提供更好的治疗。 第二位的氨基酸神经递质抑郁靶点是 GABAR。 （商品名 ? ）是 GABA A 型受体的正变构调节剂。它由 Sage 和 开发，也作用于 GABA A 型受体。它用于治疗产后抑郁和重度抑郁。该药物目前正在进行Ⅲ期临床试验。此外，作用于氨基酸靶点的创新药物也在探索同时靶向多个受体，例如同时具有NMDAR拮抗作用和AMPAR激活作用的药物（凯瑞康宁公司）。 3.3 中药在抑郁领域的发展 中医药在抑郁的治疗和康复中发挥着重要作用[27]。中药复方具有多成分、多靶点、多功效、副作用低、协同作用强等特点，但其抑郁机制尚不清楚。经国家食品药品监督管理局正式批准并纳入《中国抑郁症防治指南（第二版）》的中药或天然药物有圣约翰草提取物片、舒肝解郁胶囊主要使用的是巴戟天寡糖胶囊。用于治疗轻度至中度抑郁症。根据我国药物临床试验注册与信息公开平台公布的临床试验信息，目前我国有10个中药/天然药物处于临床研究阶段（见表5）。 综上所述 综上所述，生物制药研发的初衷始终未能满足临床需求，我国从基础科学研究到成果转化的途径和方法还有很大提升空间。从临床前到早期临床研究，再到大规模多中心三期临床试验，每个阶段的药物研发都面临着不同的挑战。提高科研成果从实验室到临床的转化率，是需要科研人员、制药企业、政府监管部门共同思考和解决的问题。加大中枢神经领域基础研究和转化研究投入，增加进入临床试验阶段的药物数量。优化从设计到实施的各个阶段的抑郁试验、减少安慰剂效应、改善结果指标的反应以及根据替代终点或有限的临床数据批准新的治疗方法都是可以进一步探索的方向。 从抑郁种类来看，目前氨基酸靶向抑郁的研发重点集中在难治性抑郁、自杀意念/行为、产后抑郁的治疗上，而单胺靶向药物的研发思路则更多。着力探索不同的新受体亚型[28]，中医药在抑郁药物治疗中的地位也得到了一定程度的认可。有关方面需要紧跟基础科学研究进展，拓宽研发思路，增强研发管线的多样性，促进市场良性竞争。 中医药是中华民族传统文化的瑰宝。需要进一步加大对能够有效改善患者抑郁状态的有效成分以及各药物之间的相互作用的探索，使独特的中药在治疗抑郁方面充分发挥其作用。从而更好地服务抑郁患者，满足抑郁领域日益增长的医疗和市场需求。 我国生物医药已全面进入创新发展阶段。如果一家公司专注于抑郁领域，需要了解特定赛道的市场现状和趋势、有针对性或未满足的临床需求、重要靶点和研发管线、差异和优势。缺点，很多早期的失败经验也有参考意义。 参考 《中国新药杂志》2023年第32卷第3期 如果遇到心理困扰，可以随时联系爱己心理，遇见爱己，开始爱己 |
