抑郁|抑郁症患者兴趣-活动症状较重，艾司西酞普兰单药治疗或不佳，联用阿立哌唑可提升疗效

医疗脉搏指南

如果抑郁患者兴趣和活动能力丧失的症状并不严重，艾司西酞普兰单药治疗可能会带来显著的益处——对于有此类症状的最轻微的三分之一患者，艾司西酞普兰单药治疗 8 周后，MADRS 评分平均降低超过 50%。

但如果以上两类症状较为严重，艾司西酞普兰单药治疗的获益就会下降——基线兴趣-活动症状评分每增加一个标准差，治疗后MADRS总评分就会增加1.75分。此时联合使用部分多巴胺受体激动剂阿立哌唑，可以消除上述相关性，提高整体疗效。

综合以上结果，抑郁症患者兴趣-活动症状越严重，不仅可以预测抑郁单药治疗的疗效不佳，也可以考虑作为联合阿立哌唑增强治疗的潜在适应症。这一结论与临床上经常提到的阿立哌唑的“激活作用”相一致。未来可以评估更早开始使用多巴胺能药物对此类抑郁患者疗效的影响。

超过一半的抑郁症患者在首轮抑郁治疗后未能达到治愈标准，需要多轮治疗或加强治疗。既往研究发现了一些抑郁治疗结果的预测因素，但这些因素往往不够有力，无法转化为临床实践，或治疗方法缺乏特异性。相比之下，症状预测因素易于获取、成本低廉、临床意义重大，具有很高的应用潜力。

例如，兴趣-活动是抑郁积极情感的组成部分，与消极情感症状有显著区别。基于单胺假说，积极情绪与消极情感可能由不同的单胺类递质系统调控，后者主要受5-HT调控，而前者主要受DA调控。既往研究表明，对于兴趣明显丧失、活动水平严重下降的抑郁症患者，基于5-HT和NE机制的抑郁（如西酞普兰、去甲替林）疗效往往有限，而促进DA的抑郁安非他酮则显示出一定优势。

研究简介

在此基础上，加拿大达尔豪西大学的Uher博士等人提出了一个假设：联合使用DA受体部分激动剂（如阿立哌唑）有望给兴趣-活动症状突出的抑郁患者带来更大的获益。为了验证上述假设，作者对加拿大抑郁生物标志物综合网络研究1（-1）的样本进行了一系列分析。该研究发表在J Clin.

CAN-BIND-1 是一项多中心、两阶段、为期 16 周的开放标签研究，招募了 211 名成年抑郁患者（133 名女性）。受试者年龄在 18-60 岁之间，通过 MINI 诊断患有抑郁，当前抑郁发作持续 ≥3 个月，MADRS 总分≥24。排除标准包括双相情感障碍、当前精神病症状、不适合门诊治疗的自杀风险、之前使用研究药物（依他普仑、阿立哌唑）治疗失败、怀孕和哺乳。尽管采用开放标签设计，但受试者和研究评分者均不知道上述假设。

研究第一阶段（0～8周）所有患者均接受艾司西酞普兰单药治疗8周；研究者指出该药在抑郁治疗中具有良好的疗效-耐受性表现。艾司西酞普兰开始剂量为10 mg/d，第二周剂量可增加至20 mg/d。治疗8周后评估艾司西酞普兰单药疗效，达到有效标准（症状减轻≥50%）者继续单药治疗8周。未达到有效标准者立即联合阿立哌唑进行增强治疗，开始剂量为2 mg/d，2周后（即第10周）剂量可增加至5 mg/d，随后进一步增加至10 mg/d。

本研究采用MADRS（他人评估，每2周一次）和QIDS-SR（自我评估，第0、2、4、8、10、12、16周）评估抑郁的总体严重程度。分数越高，总体抑郁越严重。兴趣-活动症状使用上述量表中的六个条目进行评估，即MADRS中的注意力难以集中、缺乏动力和感觉无能，以及QIDS-SR中的注意力、兴趣和精力加权条目。分数越高，兴趣-活动症状越严重。

研究人员分三步检验假设：1. 评估第一阶段基线兴趣-活动症状严重程度对艾司西酞普兰单药治疗结果的影响；2. 评估第二阶段引入阿立哌唑是否改变了基线兴趣-活动症状严重程度与治疗结果之间的关联；3. 直接探讨阿立哌唑增强疗法对基线兴趣-活动症状严重程度预测治疗结果的能力的影响。

研究结果

研究第一阶段和第二阶段分别纳入了188名和166名患者。在第二阶段的166名患者中，90名患者接受了阿立哌唑强化治疗。与继续单独使用依他普仑的患者相比，添加阿立哌唑的患者在基线时总体抑郁症状和兴趣活动症状更严重。

图 1 不同基线兴趣-活动症状严重程度患者的抑郁症状改善情况；横轴为兴趣-活动症状严重程度（三等分），纵轴为 MADRS 评分减少率（Uher R, et al. 2020）

1. 基线兴趣活动症状严重程度对第一阶段依他普仑单药治疗结果的影响

在第一阶段，艾司西酞普兰的平均剂量增加至18.7 mg/d，剂量与基线兴趣活动症状严重程度之间没有显著相关性。

在控制基线 MADRS 总分、年龄、性别和研究中心因素后，基线兴趣-活动症状严重程度每增加一个 SD，治疗后的 MADRS 总分就会增加 1.75 分（b=1.75；95%CI，0.45-3.05；P=.009），预测效果大小为 0.18（95%CI，0.05-0.32），这表明基线兴趣-活动症状严重的患者的抑郁改善明显较少。

2. 阿立哌唑增强治疗对基线兴趣-活动症状严重程度与治疗结果相关性的影响

在第二阶段，阿立哌唑的平均剂量增加至5 mg/d，剂量与基线兴趣活动症状严重程度之间无明显相关性。

加用阿立哌唑后，基线兴趣活动症状严重程度与第二期治疗结果不再相关 (b = ?0.19；95% CI，?1.30 至 0.92；P = .739)。无论基线兴趣活动症状是轻度还是重度，患者的抑郁总体改善程度都相似。

图 2 继续使用依他普仑单药治疗（A）并加用阿立哌唑（B）后，第二阶段抑郁症状有所改善；红色区域表示第二阶段抑郁症状进一步改善（Uher R 等人，2020 年）

3. 阿立哌唑存在与否对基线兴趣活动症状严重程度预测能力的影响

基线兴趣活动症状严重程度与联合使用阿立哌唑对 MADRS 评分降低的预测存在显著的相互作用（b=?1.60；95%CI，?2.35~?0.84；P

综上所述

在这项研究中，兴趣和活动丧失症状不严重的抑郁症患者很可能从依他普仑单药治疗中获益匪浅；例如，对于这些症状最不严重的三分之一的患者，依他普仑单药治疗 8 周后，平均分数下降超过 50%。然而，当这些症状更严重时，通过添加多巴胺受体部分激动剂阿立哌唑似乎可以提高抑郁效果。

既往研究发现兴趣和活动水平下降是抑郁单药治疗效果不佳的有力预测因素，本研究进一步发现，联合使用阿立哌唑可以给此类症状突出的患者带来相对理想的治疗效果。因此，抑郁症患者兴趣-活动症状越严重，不仅可以预测抑郁单药治疗效果不佳，还可以考虑作为阿立哌唑强化治疗的潜在指征。未来的研究可以继续评估更早开始使用多巴胺能药物对此类抑郁患者治疗的影响。

阿立哌唑增强抑郁，最佳剂量是多少？| 研究快报

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